С точки зрения сюжета четвёртый «Сэм» — приквел. Боевик поведает о том, как защитник Земли по имени Сэм Стоун сражается с ордами злодея Ментала. В этом деле Стоуну помогает вооружённый до зубов отряд солдат.
Разработчики обещают, что в Serious Sam 4 мы столкнёмся с огромными полчищами врагов — речь идёт о десятках и даже сотнях тысяч противников на уровне. Среди них найдутся как старые знакомые (камикадзе, быки-оборотни, скелеты и другие), так и новички — например, рыгуны и ревнители.
.inside_text_money{max-height:200px;max-width:94%;margin:0 auto;display:block}@media(min-width:801px){.inside_text_money{max-width:700px!important}}
С оружием — похожая история: будут и классические пушки, и новые. В числе первых — двустволка и миниган, а свежим образцом станет, к примеру, автоматический дробовик. В одном из роликов авторы также упоминают добивания.
Помимо одиночного режима игра поддерживает кооператив на четверых.